ASCO : Summit Akeso ivonescimab améliore la survie dans l'essai Harmoni-6

Un médicament expérimental contre le cancer du poumon développé par Akeso et Summit Therapeutics a réduit le risque de décès de 34 % dans un essai de phase avancée très attendu, selon les résultats publiés dimanche.

Associé à la chimiothérapie, le médicament a maintenu en vie les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules squameux pendant une médiane de quatre mois de plus que la combinaison standard d'immunothérapie et de chimiothérapie, un résultat statistiquement significatif, selon un résumé publié dimanche avant une présentation lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology. L'essai de phase 3 a été mené en Chine, et une étude mondiale de phase 3 est en cours.

« Le fait qu'il démontre une amélioration de la survie globale dans une population de patients difficile à traiter est très encourageant », a déclaré le Dr Suresh Ramalingam, directeur exécutif du Winship Cancer Institute de l'Université Emory. « Je suis conscient du fait que cet essai a été réalisé exclusivement en Chine, ce qui soulève la question de savoir comment ces données s'appliquent aux populations de patients en dehors de la Chine, ce qui nécessitera des investigations futures. »

Appelé ivonescimab, cet anticorps bispécifique cible le PD-1 — similaire au médicament phare de Merck, Keytruda — et le VEGF — similaire à l'Avastin de Roche. Il est devenu le sujet d'un débat intense dans les communautés oncologique et financière. Certains affirment qu'ivonescimab et des médicaments similaires pourraient succéder au médicament anticancéreux très populaire de Merck, Keytruda, tandis que d'autres préviennent qu'il décevra comme d'autres idées autrefois prometteuses, telles que les médicaments ciblant le TIGIT, un récepteur immunitaire.

Ces récits contradictoires se reflètent dans le cours boursier de Summit Therapeutics, basée aux États-Unis, qui a acquis auprès d'Akeso les droits sur l'ivonescimab en dehors de la Chine. Les actions de Summit ont flambé de près de 600 % au cours des deux années suivant l'annonce par Summit qu'ivonescimab contrôlait les tumeurs plus efficacement que Keytruda dans un essai distinct mené en Chine. Le titre a reculé au cours du mois dernier en raison des craintes que le médicament ne soit pas aussi efficace dans une population mondiale.

Des études antérieures ont montré qu'ivonescimab peut contrôler efficacement les tumeurs, un critère d'évaluation connu sous le nom de survie sans progression. Cela n'est généralement pas suffisant pour obtenir l'approbation de la Food and Drug Administration américaine, qui exige la preuve que les médicaments anticancéreux peuvent maintenir les patients en vie plus longtemps. Les anciens médicaments ciblant le VEGF qui contrôlaient efficacement les tumeurs ont eu du mal à améliorer la survie, ce qui a soulevé des doutes quant à la pérennité des premières promesses d'ivonescimab.

Dans l'essai Harmoni-6 présenté dimanche, ivonescimab associé à la chimiothérapie a maintenu les patients en vie pendant une médiane de 27,9 mois contre 23,7 mois pour les patients ayant reçu un médicament PD-1 en monothérapie et la chimiothérapie, soit une amélioration de quatre mois.

« On ne sait pas très bien dans quelle mesure c'est significatif », a déclaré le Dr Deborah Doroshow, professeure associée de médecine, d'hématologie et d'oncologie médicale à l'Icahn School of Medicine du Mount Sinai. « Certes, ce n'est pas deux mois, mais ce n'est pas non plus une différence énorme, et je pense que la question de savoir si vivre quatre mois de plus est significatif dépend absolument de la personne qui le vit. »

Les patients recevant une immunothérapie dans le groupe témoin ont vécu en moyenne six mois de plus que prévu, ce qui soulève des questions quant à savoir si l'essai a recruté une population de patients représentative et si l'avantage de l'ivonescimab pourrait être meilleur que ce qui est rapporté dans l'étude, a déclaré Doroshow, qui siège au comité directeur de l'essai mondial Harmoni-3 en cours sur l'ivonescimab.

Une raison possible de cet écart est que l'étude a été menée en Chine, où les patients ont historiquement mieux répondu aux médicaments PD-1 et VEGF en monothérapie, a déclaré Ramalingam d'Emory. La seule façon de déterminer si la combinaison des deux en une seule molécule produit des résultats différents pour des populations plus larges est de mener des études supplémentaires en Occident, a-t-il dit.

En attendant, Ramalingam a qualifié les résultats de l'essai de « bonne nouvelle » pour les patients chinois.

« Il existe une nouvelle approche dans le cancer du poumon à cellules squameuses qui prolonge la survie d'environ quatre mois, ce qui constitue une amélioration substantielle étant donné qu'il s'agit d'une population de patients où les progrès ont été réalisés par petites étapes », a-t-il dit.

Summit prévoit de communiquer les résultats de survie sans progression des patients squameux dans l'essai mondial Harmoni-3 au cours du second semestre de cette année. Il s'attend à partager les résultats des patients non squameux au cours du premier semestre de l'année prochaine.

L'un des avantages supposés des médicaments ciblant PD-1/VEGF est la possibilité de les administrer en toute sécurité aux personnes atteintes d'un cancer du poumon squameux, un sous-type le plus souvent causé par le tabagisme. Ces tumeurs ont tendance à apparaître près des principaux vaisseaux sanguins des poumons, et le blocage du VEGF peut empêcher ces vaisseaux sanguins de se réparer, entraînant des hémorragies potentiellement fatales.

Dans l'essai présenté dimanche, des saignements de toute gravité sont survenus chez près d'un quart des personnes du groupe ivonescimab, soit deux fois plus que dans le groupe témoin. Moins de 3 % des cas ont été considérés comme graves contre environ 1 % des personnes ayant reçu le médicament PD-1 tislelizumab, selon les diapositives qui seront présentées dimanche où le présentateur décrit le profil de sécurité d'ivonescimab comme comparable.

Plus largement, les fabricants de médicaments et les investisseurs veulent savoir si les médicaments PD-1/VEGF succéderont à Keytruda et à des médicaments similaires comme l'Opdivo de Bristol Myers Squibb en tant que traitements de référence. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire comme Keytruda ont transformé le traitement du cancer du poumon et sont désormais utilisés dans des dizaines d'autres cancers. Keytruda à lui seul compte 44 indications et a généré plus de 30 milliards de dollars de ventes pour Merck l'année dernière.

Remplacer Keytruda partout où il est utilisé aujourd'hui et potentiellement s'étendre à de nouvelles indications créerait « un très grand marché », a déclaré Daina Graybosch, analyste chez Leerink Partners. Cette perspective a suscité une ruée vers les transactions.

Les accords de licence impliquant des médicaments PD-1 ont atteint 30 milliards de dollars l'année dernière, doublant presque le précédent sommet de 16 milliards de dollars en 2017, quelques années après que Keytruda et Opdivo ont atteint le marché. Merck et Bristol Myers Squibb ont participé à cette récente ruée, les deux sociétés ayant signé des accords potentiellement multimilliardaires pour des médicaments PD-1/VEGF.

Mais il est peu probable qu'ivonescimab et des médicaments similaires soient utilisés aussi largement, a déclaré Ethan Smith, directeur oncologie chez Norstella, notamment parce qu'ils font face à davantage de concurrence de la part d'autres médicaments émergents comme les conjugués anticorps-médicament que Keytruda n'en avait lorsqu'il est entré sur le marché il y a plus d'une décennie.

Des données sur un conjugué anticorps-médicament de Merck et de son partenaire Kelun sont également présentées ce week-end lors de la réunion de l'ASCO. Le médicament expérimental a réduit le risque de progression tumorale de 65 % dans une étude sur le cancer du poumon menée en Chine, selon un résumé publié avant la réunion.

Bien que Merck pense qu'il y aura des débouchés pour les médicaments PD-1/VEGF et soit enthousiaste à propos de celui qu'il développe, la société ne s'attend pas à ce qu'ils deviennent le prochain Keytruda, a déclaré le Dr Marjorie Green, responsable du développement clinique en oncologie mondiale chez Merck.

« C'est une période passionnante en oncologie », a déclaré Green. « Je n'aurais jamais pensé que nous serions en mesure de débattre dans le domaine du cancer du poumon pour savoir laquelle des nouvelles thérapies est la meilleure, car il n'y a tout simplement pas eu beaucoup de progrès. Keytruda a simplement été une thérapie de référence et les gens se demandent : "Qu'est-ce qui va le déplacer ?" Et je pense que c'est une bonne nouvelle pour les personnes malheureusement diagnostiquées avec un cancer du poumon que nous soyons en mesure de dire, vous savez quoi, il pourrait y avoir de multiples options que nous pouvons envisager, et puis espérons-le les combiner et aider encore davantage. »